Acide valproïque est un acide carboxylique non naturel. Il a été synthétisé pour la première fois en 1881 et est utilisé comme antiépileptique. Il ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes et allaitantes.
Qu'est-ce que l'acide valproïque?
L'acide valproïque est un acide carboxylique non naturel. Les acides carboxyliques sont des composés organiques qui ont un ou plusieurs groupes carboxy (-COOH). L'acide valproïque et ses sels (appelés valproates) sont utilisés en médecine comme médicaments antiépileptiques (anticonvulsivants). La formule chimique de l'acide valproïque est C8H16O2, sa masse molaire est de 144,21 g · mol - 1.
L'acide valproïque a été synthétisé pour la première fois en 1881. Au début, il était utilisé comme solvant pour les substances insolubles dans l'eau. La synthèse de l'acide valproïque a lieu via les matières de départ cyanoacétate d'éthyle et deux équivalents de 1-bromopropane. Lorsque de l'éthylate de sodium est ajouté, ces substances réagissent via un anion de la forme énol du composé carbonyle pour former l'ester d'acide α, α-dipropylcyanoacétique. Le clivage et la décarboxylation de l'ester ont alors lieu dans un environnement basique.
Ces procédés produisent du dipropylacétonitrile, qui peut être converti en acide valproïque par réaction avec l'eau (hydrolyse). La synthèse d'ester malonique est une alternative à la synthèse d'acide valproïque décrite ci-dessus.
Effet pharmacologique
Dans le traitement de l'épilepsie, on utilise des valproates, les sels de l'acide valproïque, qui sont convertis en acide valproïque dans l'estomac. L'application peut avoir lieu par voie orale ou intraveineuse.
L'acide valproïque est absorbé très rapidement et il existe également une liaison aux protéines plasmatiques de plus de 90%. L'acide valproïque est métabolisé dans le foie; moins de 3% de la substance active sont excrétés inchangés dans les urines. La demi-vie plasmatique de l'acide valproïque est de 14 heures. Cependant, il convient de noter qu'il peut diminuer en association avec d'autres épileptiques.
L'effet de l'acide valproïque est dû à la capacité de fermer les canaux ioniques dans le système nerveux central.En fermant les canaux ioniques, les ions ne peuvent plus pénétrer dans les cellules et ne peuvent y déclencher aucun potentiel d'action. Les canaux ioniques sodium et calcium sont affectés par cet effet de l'acide valproïque. Ces deux canaux ioniques sont responsables de l'occurrence accrue de potentiels d'action dans l'épilepsie.
L'acide valproïque améliore également l'effet du neurotransmetteur GABA en inhibant la dégradation du GABA et en stimulant en même temps la synthèse du GABA. Le neurotransmetteur GABA conduit à un afflux accru d'ions chlorure dans la cellule, ce qui conduit à une excitabilité réduite de la cellule.
De plus, l'acide valproïque intervient dans le système épigénétique par acétylation, ce qui peut modifier les cellules et l'activité de gènes individuels. L'acide valproïque inhibe l'enzyme histone désacétylase et diminue ainsi la densité de l'empaquetage d'ADN. L'acide valproïque module l'activité des gènes via le degré d'acétylation des histones. Ce mécanisme conduit à des malformations dans les embryons, c'est pourquoi l'acide valproïque ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.
De plus, cependant, l'acide valproïque en fait également un ingrédient actif possible dans la thérapie du cancer, car la régulation de l'expression génique est un aspect essentiel de la tumorigenèse. En modulant l'activité génique, l'acide valproïque est capable soit d'activer l'activité génique normale en supprimant les blocages géniques, soit d'induire la mort cellulaire. Cet effet de l'acide valproïque fait actuellement l'objet de recherches supplémentaires.
Application médicale et utilisation
L'acide valproïque est utilisé comme antiépileptique. Il est indiqué pour les formes généralisées d'épilepsie, pour l'épilepsie grand mal de réveil et l'épilepsie myoclonique de l'adolescent, pour le trouble bipolaire, pour les psychoses de type schizophrène, pour les maladies de dépendance, pour la dépression réfractaire au traitement, pour la prophylaxie des migraines et pour la prophylaxie des céphalées en grappe . L'acide valproïque n'est pas approuvé pour les deux derniers domaines d'application, bien qu'il soit efficace.
L'acide valproïque ne peut être utilisé chez les jeunes enfants que si d'autres médicaments antiépileptiques ne peuvent pas être utilisés. Il n'y a pas suffisamment de preuves du bénéfice de la prophylaxie de phase à long terme dans le trouble bipolaire, c'est pourquoi il n'y a pas d'approbation pour cette indication.
Risques et effets secondaires
L'acide valproïque ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte car il entraîne des déformations de l'embryon. Il existe également des preuves que l'utilisation d'acide valproïque pendant la grossesse entraîne des troubles cognitifs chez les enfants. Les problèmes de capacités verbales et de mémoire sont particulièrement courants ici. De plus, les enfants souffrent souvent de troubles allant du spectre autistique à l'autisme réel. L'acide valproïque ne doit pas non plus être utilisé pendant l'allaitement.
Divers effets secondaires peuvent survenir au cours du traitement par l'acide valproïque. Ceux-ci comprennent souvent des démangeaisons et des éruptions cutanées, des maux de tête, des étourdissements, des mouvements instables et des troubles visuels, une perte d'appétit ou une augmentation de l'appétit, une perte ou une augmentation de poids, une somnolence, des tremblements (tremblements), un nystagmus (mouvement incontrôlé et rythmique d'un organe; généralement les yeux), temporaire Chute de cheveux, lésions hépatiques sévères et parfois mortelles, perte auditive, troubles de la paresthésie et de la sensibilité, troubles du mouvement de type Parkinson ainsi que modifications de la formule sanguine et troubles de la coagulation sanguine.
La concentration d'ammonium dans le sang est souvent augmentée. Parfois, il y a des troubles du comportement, des saignements, des troubles gastro-intestinaux, un épanchement pleural, une indigestion, une augmentation de la salivation, une augmentation de la concentration d'insuline dans le sang, un œdème, des idées délirantes, des troubles menstruels, des lésions cérébrales temporaires, un coma, une inflammation des vaisseaux sanguins et des éruptions cutanées.
Des acouphènes, un syndrome myélodysplasique, une thyroïde sous-active, une encéphalopathie chronique avec troubles de la fonction cérébrale, des réactions cutanées sévères, un lupus érythémateux, une altération de la fonction de la moelle osseuse, des troubles de la fonction rénale (syndrome de Fanconi), une hyperacidité (acidose métabolique) et un mouillage se produisent rarement , Troubles du métabolisme du pigment rouge du sang (porphyrie), infertilité chez l'homme, augmentation de la testostérone dans le sang (chez la femme) et modifications kystiques des ovaires et inflammation de la muqueuse buccale.
De la fièvre, un gonflement du visage, de la bouche et du cou, une lymphocytose, une carence en biotine chez les enfants, des hallucinations, un gonflement des gencives et une baisse de la température corporelle sont également possibles.
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